Les inhibiteurs SGLT2 sont devenus l’un des piliers du traitement du diabète de type 2. Ils aident à réduire la glycémie en forçant les reins à éliminer le sucre par l’urine. Mais depuis leur arrivée sur le marché, un doute persiste : ces médicaments augmentent-ils le risque de fracture ? La réponse n’est pas la même pour tous. Certains semblent sans danger, d’autres posent des questions sérieuses - surtout chez les personnes déjà vulnérables.
Comment les inhibiteurs SGLT2 agissent-ils ?
Les inhibiteurs SGLT2, comme le canagliflozin (un inhibiteur SGLT2 approuvé en 2013, connu sous le nom de Invokana), le empagliflozin (approuvé en 2014, commercialisé sous Jardiance) et le dapagliflozin (approuvé en 2014, sous Farxiga), bloquent une protéine dans les reins appelée SGLT2. Cette protéine réabsorbe normalement le glucose filtré par les reins. En l’inhibant, le corps perd entre 60 et 90 grammes de sucre par jour par l’urine. Cela fait baisser la glycémie, mais aussi le poids - en moyenne de 2 à 4 kg en quelques mois. Ce n’est pas qu’un effet secondaire : c’est un avantage pour les patients en surpoids.
Les études majeures comme EMPA-REG OUTCOME (2015) et DECLARE-TIMI 58 (2019) ont montré que ces médicaments réduisent aussi les risques d’infarctus et d’insuffisance cardiaque. C’est pourquoi ils sont aujourd’hui recommandés bien avant les anciens traitements comme la métformine, chez les patients à risque cardiovasculaire.
Le problème des fractures : un signal clair pour un seul médicament
En 2015, les premiers avertissements sont arrivés. L’FDA (l’Agence américaine des médicaments) a observé une augmentation des fractures chez les patients prenant canagliflozin (à la dose de 300 mg). Dans l’étude CANVAS, 15,4 fractures pour 1 000 patients par an ont été enregistrées avec le canagliflozin, contre 11,9 avec le placebo. Cela représente une augmentation de 26 %.
Les fractures concernaient surtout les bras, les poignets et les hanches - souvent après une chute simple, comme tomber de sa hauteur. Elles apparaissaient dès les 12 premières semaines de traitement. Cela a poussé l’FDA à ajouter une mise en garde explicite sur l’étiquette du canagliflozin en 2016. Depuis, aucune autre étude n’a montré ce même risque avec l’empagliflozin ou le dapagliflozin.
Pourquoi seulement le canagliflozin ?
Les raisons ne sont pas encore entièrement comprises, mais plusieurs mécanismes sont en jeu.
- Perdre du poids : Une perte de poids peut affaiblir les os, surtout si elle est rapide. Mais les recherches de l’NIH (Institut national de la santé américain) en 2018 montrent que la perte de poids ne compte que pour 3 % du changement observé dans les marqueurs osseux.
- Changements hormonaux : Chez les femmes, le canagliflozin à 300 mg a réduit les niveaux d’estradiol de 9,2 % dans une étude clinique. L’estradiol protège les os. Une baisse peut accélérer leur dégradation.
- Effet sur les minéraux : Ces médicaments augmentent la perte de phosphate dans l’urine. Cela déclenche une réaction du système hormonal qui régule le calcium - le parathyroïde et le FGF23 - qui peuvent, à long terme, affaiblir la structure osseuse.
- Hypotension orthostatique : Une baisse de la pression artérielle en se levant (présente chez 0,4 à 1 % des patients) augmente le risque de chute. C’est un facteur indirect, mais important.
Le canagliflozin est le seul à avoir un impact mesurable sur la densité minérale osseuse (DMO). Dans un essai FDA obligatoire de 714 patients, la perte de DMO à la hanche était de -0,92 % avec le canagliflozin, contre -0,24 % avec le placebo. À la colonne lombaire, la différence était de -1,04 % contre -0,44 %. Ces chiffres sont faibles, mais significatifs sur le long terme.
Les autres inhibiteurs SGLT2 : pas de risque prouvé
Les données sont rassurantes pour l’empagliflozin et le dapagliflozin. L’analyse de 27 essais randomisés (20 895 patients) publiée en janvier 2023 dans HIV/NATAP a trouvé un risque relatif de fracture de 1,02 - ce qui signifie aucun lien statistiquement significatif. Même les méta-analyses récentes du Journal of Parathyroid Disease (2023) concluent qu’il n’existe aucun lien entre les inhibiteurs SGLT2 et les fractures, sauf pour le canagliflozin.
En fait, une étude publiée dans JAMA Network Open en 2023 montre que les inhibiteurs SGLT2 ont un risque de fracture équivalent ou inférieur à celui des traitements comme les GLP-1 (ex. : semaglutide) ou les DPP-4 (ex. : sitagliptine).
Que disent les experts et les guides cliniques ?
Les recommandations ont évolué. En 2023, l’American Diabetes Association (l’association américaine du diabète) a clarifié : « Les inhibiteurs SGLT2 dans leur ensemble n’augmentent pas le risque de fracture, mais le canagliflozin a montré une augmentation modeste dans certaines études. »
L’FDA (l’Agence américaine des médicaments) maintient sa mise en garde uniquement pour le canagliflozin. L’EMA (l’Agence européenne des médicaments), elle, préfère un avertissement de classe - mais sans nommer de médicament en particulier.
Les endocrinologues, eux, agissent différemment. Un sondage de la Endocrine Society (société des endocrinologues) en 2022 a révélé que 82 % des médecins évitent le canagliflozin chez les patients atteints d’ostéoporose (T-score ≤ -2,5). Seuls 34 % font de même avec le dapagliflozin.
Le Beers Criteria 2023 (liste des médicaments à éviter chez les personnes âgées) classifie le canagliflozin comme « potentiellement inapproprié » pour les seniors ayant déjà eu une fracture ou une ostéoporose. Les autres inhibiteurs SGLT2 n’y figurent pas.
Que faire en pratique ?
Si vous ou votre patient êtes à risque de fracture - âge avancé, ostéoporose, antécédent de chute, faible poids - voici ce qu’il faut faire :
- Évaluer le risque avant de prescrire : Utilisez l’outil FRAX. L’ADA ajoute 0,5 point au score uniquement si le patient prend du canagliflozin.
- Faire une densitométrie (DXA) : Pour les patients avec T-score ≤ -2,0, privilégiez un autre inhibiteur SGLT2 ou un autre traitement.
- Évitez le canagliflozin à 300 mg : La dose de 100 mg semble moins risquée. Si une dose plus forte est nécessaire, réévaluez la balance bénéfice/risque.
- Surveillez les chutes : Si le patient se sent étourdi en se levant, vérifiez sa pression artérielle. Une hypotension orthostatique peut être un signal d’alerte.
- Privilégiez l’empagliflozin ou le dapagliflozin : Ils offrent les mêmes avantages cardiovasculaires et rénaux, sans le risque osseux.
Le verdict aujourd’hui
Les inhibiteurs SGLT2 ne sont pas tous égaux. Le canagliflozin a un risque modéré, mais réel, de fracture - surtout chez les personnes âgées, les femmes postménopausées, et celles avec une ostéoporose déjà diagnostiquée. Les autres médicaments de la classe n’ont pas montré ce risque dans les grandes études.
La peur des fractures a fait baisser les prescriptions de canagliflozin de 22 % aux États-Unis entre 2017 et 2022. En revanche, celles d’empagliflozin et de dapagliflozin ont augmenté de plus de 40 %. Ce n’est pas un hasard : c’est une réponse rationnelle aux données.
Le message est clair : ne jugez pas la classe entière sur un seul médicament. Si vous avez besoin d’un inhibiteur SGLT2 pour protéger votre cœur ou vos reins, il existe des options sûres. Le canagliflozin n’est pas la meilleure option pour tout le monde - et surtout pas pour ceux dont les os sont déjà fragiles.
Les inhibiteurs SGLT2 augmentent-ils tous le risque de fracture ?
Non. Seul le canagliflozin a montré une augmentation modérée du risque de fracture dans des études cliniques. L’empagliflozin et le dapagliflozin n’ont pas montré ce lien dans des essais à grande échelle. Les données récentes suggèrent que le risque est spécifique au canagliflozin, surtout à la dose de 300 mg.
Pourquoi le canagliflozin est-il plus risqué que les autres ?
Plusieurs facteurs entrent en jeu : une perte plus marquée de densité osseuse à la hanche et à la colonne, une réduction des niveaux d’estradiol chez les femmes, et une augmentation plus forte de la perte de phosphate. Ces effets combinés, surtout à la dose de 300 mg, augmentent le risque de fragilisation osseuse. Les autres inhibiteurs n’ont pas ces mêmes effets.
Faut-il faire une densitométrie avant de commencer un inhibiteur SGLT2 ?
Oui, si le patient a des facteurs de risque : âge avancé, ostéoporose, antécédent de fracture, ou poids très faible. L’American Association of Clinical Endocrinologists recommande une densitométrie (DXA) avant d’initier le canagliflozin. Pour les autres inhibiteurs, ce n’est pas obligatoire, sauf si d’autres facteurs de risque sont présents.
Les inhibiteurs SGLT2 sont-ils sûrs pour les personnes âgées ?
Ils peuvent l’être, mais avec précaution. Le canagliflozin est classé comme « potentiellement inapproprié » chez les personnes âgées ayant une ostéoporose ou un antécédent de fracture. L’empagliflozin ou le dapagliflozin sont préférables dans ce groupe, surtout si le risque de chute est élevé. Il faut aussi surveiller la pression artérielle pour éviter les étourdissements.
Que faire si un patient a déjà eu une fracture en prenant un inhibiteur SGLT2 ?
Si la fracture est survenue sous canagliflozin, arrêtez-le et passez à un autre inhibiteur SGLT2 (empagliflozin ou dapagliflozin) ou à un autre type de traitement. Si la fracture est survenue sous un autre inhibiteur SGLT2, la cause est probablement autre - une chute, une ostéoporose non diagnostiquée, ou un déficit en vitamine D. Il faut alors évaluer les facteurs de risque osseux globaux, pas seulement le médicament.
